克日，k8凯发科学中央丁宝全研究員课题组在使用DNA納米機器遞送基因編輯系統進行靶向基因治療方面取得主要進展。研究效果以A DNA Origami-Based Gene Editing System for Efficient Gene Therapy in Vivo爲題，發表在Angew. Chem. Int. Ed.雜志上（DOI: 10.1021/anie. 202315093）。
基因編輯作爲一類定點的核酸操控技術，已被廣泛應用于分子生物學研究中，並有望發展成爲一類高效的基因治療藥物。然而，怎样獲得有用且清静的基因編輯遞送系統是關鍵。DNA作爲遺傳信息的載體，可基于堿基互補配對，經自組裝形成具有特定尺寸和形貌的納米結構。DNA納米結構具有優異的結構可設計性和生物相容性，在可控裝載和智能遞送核酸和卵白等生物大分子方面具有顯著優勢。近年來，丁寶全課題組在使用核酸納米載體遞送基因治療藥物領域已獲得了一系列進展（J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 9343; J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 6575; Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 1853; J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 19032; Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 15486）。由此而發展的基于核酸化學修飾與可控自組裝的藥物遞送系統有望爲疾病的診斷和治療提供新思绪。
圖. 使用DNA納米機器遞送基因編輯系統實現活體水平的精准基因治療
在前期研究的基礎上，該團隊提出使用DNA納米機器遞送基因編輯系統的看法。首先，將靶向性核酸適配體（aptamer），內涵體逃逸肽（HA）和富含PAM位點的核酸序列精確定位組裝到统一個DNA折紙結構上。隨後，最后延伸的sgRNA和Cas9卵白相結合所形成的基因編輯複合物，能夠被高效地招募和組裝到核酸納米載體上。最後，在含有二硫鍵的核酸分子鎖的作用下，乐成組裝获得基于DNA納米機器的基因編輯遞送系統。在核酸適配體的精確引導下，該類DNA納米機器能夠靶向識別並被內化進入腫瘤細胞，進而在內涵體逃逸肽和谷胱甘肽的作用下得以順利開啓核酸結構，最後經RNase H酶的輔助下高效釋放基因編輯複合物。小鼠活體實驗結果批注，該類基于DNA納米機器的基因編輯遞送系統表現出非�：玫哪[瘤靶向性和生物相容性，能夠對活體腫瘤産生顯著的基因編輯和治療效果。該研究基于核酸自組裝機制，充实使用組裝結構對生物環境內標志分子的響應性，實現了對基因編輯系統的智能遞送，爲惡性腫瘤等疾病的治療提供了新的研究战略。
國家納米科學中央與鄭州大學聯合培養的博士生唐挽濤为本文的第一作者。k8凯发科学中央丁宝全研究員和刘建兵副研究員爲配合通訊作者。gai研究获得了国家重点研发妄想、国家自然科学基金、北京市科技新星妄想和中國科學院青年創新促進會等项目的支持。
論文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202315093
